Gs-441524це невелика молекула, відома як конкурентний інгібітор нуклеозидтрифосфату, яка проявляє сильну противірусну активність проти багатьох РНК-вірусів. Він може пригнічувати реплікацію кількох різних типів РНК-вірусів, таких як коронавірус важкого гострого респіраторного синдрому (SARS), вірус близькосхідного респіраторного синдрому, вірус Ебола, вірус лихоманки Ласса, вірус Хуніна та респіраторно-синцитіальний вірус, і має низьку цитотоксичність у широкий спектр клітинних ліній.
Механізм дії gs-441524
Gs-441524 фосфорилюється в нуклеозидмонофосфат (NMP) клітинною кіназою в клітинах, а потім трансформується в активний трифосфатний метаболіт (структурний аналог NTP). У синтезі вірусної РНК активні структурні аналоги NTP діють як конкуренти природного трифосфату нуклеозидів і конкурують з природними нуклеозидами (АТФ, ТТФ, ЦТФ, ГТФ) за участь у транскрипції РНК. Коли молекула gs-441524 вставляється в транскрипти, транскрипція буде припинена заздалегідь, таким чином пригнічуючи процес транскрипції вірусної РНК.
Бісульфітний аддукт gc376є інгібітором-широкого спектру дії, науковою назвою інгібітор 3C-протеази, який спрямований на 3C-протеазу, кодовану вірусом.
Механізм дії gc376
Виходячи з важливої ролі протеази 3C у реплікації вірусу. Блокування розщеплення вірусної протеази є важливою точкою входу для лікування коронавірусної інфекції.
Gc376 націлений на протеазу 3C і зв’язується з активним центром протеази 3C. Під час реакції gc376 втратив структуру сульфітної групи та оголив альдегідну групу. Альдегідна група вступила в реакцію з нуклеофільним залишком цистеїну (- Cys) 3clpro з утворенням оборотного ковалентного зв’язку. Він перешкоджає каталізу 3CL-подібної протеази, а потім пригнічує реплікацію вірусу.
Як розмножуються віруси?
Після того, як генетичний матеріал (РНК, ДНК) позаклітинного вірусу потрапляє в клітину-хазяїна (тобто нормальну клітину організму) через процес (а), він використовує сировину аденозинтрифосфату в ядрі-хазяїна для копіювання та синтезу свого власний генетичний матеріал і матеріальні умови, необхідні для синтезу білка, такі як інформаційна РНК. Потім інформаційна РНК використовується для синтезу власного білка (тобто процес (k) на малюнку) під каталізом різних ферментів (наприклад, 3C протеази) у клітина-хазяїн і допомога сировини для формування оболонки. Наразі вірус завершив розмноження. Після того, як вірус вторгається в клітину-хазяїна, він розмножується та синтезує багато подібних вірусів, виснажуючи звичайні клітинні ресурси хазяїна, доки нормальна клітина не буде пошкоджена та не розірватиметься. Проте організм складається з клітин. Якщо клітини знищені у великих масштабах, в організмі будуть виявлятися патологічні прояви.
Обговорення клінічних випробувань
Експерименти показують, що gs-441524 є більш ефективним, ніж gc376 для природного FIP.
Встановлено, що gs-441524 може досягати очей і центральної нервової системи через гематоенцефалічний бар’єр і гематоенцефалічний бар’єр-. Порівняно з 20 котами, які отримували gc376, лише 6 кішок залишилися вільними від хвороби через понад 18 місяців. Терапевтичний ефект gs-441524, очевидно, є більш ідеальним, з меншою дозою та коротшим циклом лікування.
З вищесказаного ми бачимо, що Gs-441524 діє на стадії реплікації генетичного матеріалу, виступає як конкурент природного нуклеозидтрифосфату та бере участь у реплікації РНК коронавірусу кішки. Коли молекулу gs-441524 вставляють у вірусну РНК, реплікація не вдається, блокуючи синтез РНК коронавірусу кішки з джерела, а також впливаючи на синтез білка оболонки коронавірусу кішки пізніше. Він діє на етапі (d) на малюнку вище.
Gc376 націлений на протеазу 3C і поєднує її з протеазою 3C, щоб перешкоджати ролі C протеази в синтезі білка оболонки коронавірусу кішки. Він може діяти лише на стадії синтезу білка оболонки, тобто на процес (k) на малюнку.
Проте в цілому нуклеозидний аналог gs-441524 все ще має великі перспективи в лікуванні FIP, що зустрічається в природі. Сподіваємося, що цей результат дослідження можна буде застосувати до клініки якомога швидше і подолати бар’єр, який FIP не може лікувати. Ми також будемо звертати пильну увагу на тенденції досліджень і вчасно оновлювати їх для вас.