Чи є адипотидний пептид пептидом-для схуднення, який міститься в кровоносних судинах жирової тканини?
Залишити повідомлення
У галузі дослідження ожиріння та метаболічних захворювань,Пептид адипотидуце революційний синтетичний химерний пептид, розроблений онкологічним центром доктора медичних наук Андерсона в 2004 році. Основна концепція його розробки полягає в припиненні кровопостачання жирової тканини та індукції ішемічного апоптозу в адипоцитах, що повністю відрізняється від традиційних засобів для зниження апетиту або метаболічних регуляторів, які використовуються для зниження ваги. Цей пептид складається з націлюючого циклічного пептиду та схильного до апоптозу-лінійного пептиду, з’єднаного короткою сполучною ділянкою. Він має молекулярну масу приблизно 2460 Да, і його промислова форма являє собою білий ліофілізований порошок з помірною розчинністю у воді та високою стабільністю.
🔬Химерні молекули, індуковані ангіогенезом і апоптозом
хімічно,Адипотидний пептидє біфункціональним химерним пептидом, злитим разом із двома функціональними модулями: самонаведенням і вбивством. Його структурна послідовність – Cys-Lys-Gly-Gly-Arg-Ala-Lys-Asp-Cys-NH₂-(KLAKLAK)₂, зазвичай існує в циклічній формі та пов’язана з пептид,-що індукує апоптоз, через гнучкий лінкер Gly-Gly. Дев’ять N-кінцевих амінокислотних залишків утворюють циклічну структуру, пов’язану дисульфідним-зв’язком, утворюючи привідний пептид жирової тканини. Ця циклічна структура, стабілізована внутрішньомолекулярними дисульфідними зв’язками, забезпечує резистентність до протеази та конформаційну жорсткість, утворюючи структурну основу для її специфічного розпізнавання жирових кровоносних судин.
C-кінцевий апоптоз-пептид (KLAKLAK)₂ є катіонним амфіфільним -спіральним пептидом. Ця послідовність складається з повторюваних залишків лейцину та лізину, що несуть позитивний заряд при фізіологічному рН, що забезпечує електростатичну взаємодію з негативно зарядженою внутрішньою мітохондріальною мембраною. Потрапляючи всередину клітини, цей пептид безпосередньо порушує цілісність мітохондріальної мембрани, викликаючи вивільнення цитохрому с і ініціюючи апоптоз. Завдяки надзвичайно низькому проникненню через плазматичну мембрану нормальних клітин його токсичність значною мірою залежить від пептидів самонаведення, які доставляють молекулу на поверхню клітини-мішені з подальшою інтерналізацію в клітину. Цей пролекарський-подібний дизайн просторово обмежує активність адипотиду ендотеліальними клітинами судин жирової тканини, мінімізуючи-нецільову токсичність для інших тканин.
Фізично адипотидний пептид, як досліджувана хімічна речовина, зазвичай постачається у вигляді ліофілізованого порошку від білого до не{0}}білого кольору з чистотою щонайменше 95% або 98%. Він добре розчинний у стерильній воді, тому його слід зберігати при температурі -20 градусів або -80 градусів у герметичному контейнері, захищеному від світла. Слід уникати повторних циклів заморожування-відтавання після відновлення. Його молекулярна маса становить приблизно 1900-2000 Да, що класифікує його як пептид із середнім-коротким ланцюгом, і його можна масово виробляти за допомогою стандартних методів твердофазного синтезу пептидів. Будучи циклічним пептидом, правильне спарювання дисульфідних зв’язків адипотиду безпосередньо впливає на його біологічну активність і стабільність; тому контроль якості повинен включати виявлення залишкових вільних тіолових груп за допомогою реактиву Еллмана.
Структурно адипотидний пептид належить до сімейства «судинних націлюючих пептидів». Його фрагмент пептиду самонаведення спочатку був відібраний з бібліотеки випадкових пептидів за допомогою технології фагового дисплея. Він специфічно зв’язується з білком прохібітин, який сильно експресується на ендотеліальних клітинах судин жирової тканини. Прохібітин — це білок мітохондріальної мембрани, повсюдно присутній у різних типах клітин, але він аномально високо експресується на мембранах ендотеліальних клітин жирових судин у людей із ожирінням. Це відкриття забезпечує цільову основу для «вибірковості» адипотидного пептиду.
🧬Дослідження ожиріння та метаболічних захворювань, ангіогенез жиру, розробка ліків
Основні додаткиАдипотидний пептидспрямовані на цілеспрямоване очищення жирових кровоносних судин, індукцію апоптозу адипоцитів і корекцію системних метаболічних розладів. Він охоплює кілька напрямків, включаючи базові теоретичні дослідження, побудову моделі хвороб тварин, розробку інноваційних ліків і міждисциплінарне дослідження механізмів, він є незамінним експериментальним інструментом і провідним інгредієнтом у галузі біології жирової тканини та досліджень метаболічних захворювань.
У фундаментальних дослідженнях ожиріння та біології жирових кровоносних судин цей пептид є стандартним індуктором для з’ясування шляхів регуляції ангіогенезу жирової тканини, клітинного гомеостазу та апоптозу. Дослідники використовують його для вибіркового очищення білої жирової мікросудинної мережі в експериментальних тварин, безперервно спостерігаючи за змінами в морфології адипоцитів, запальній інфільтрації тканин і метаболізмі ліпідів, таким чином з’ясовуючи внутрішній зв’язок між жировою тканиною та системною метаболічною системою. Одночасно він використовується для порівняння відмінностей у експресії судинних рецепторів між білою та коричневою жировою тканиною, заглиблення в молекулярну основу цільового розпізнавання в жировій тканині та накопичення основних даних для подальшої розробки цільової форми.
Це також основний інгредієнт для побудови тваринних моделей ожиріння, діабету 2 типу, метаболічного синдрому та не-алкогольної жирової хвороби печінки, а також для проведення досліджень відповідного механізму. Дослідники вводили речовину класичним експериментальним тваринам, таким як миші з ожирінням, -які харчувалися дієтою, і мавпи-резус із спонтанним ожирінням. Речовина швидко зменшувала вміст підшкірного та вісцерального жиру, одночасно знижуючи масу тіла, рівень глюкози та ліпідів крові та покращуючи резистентність до інсуліну. На основі цього механізму дослідники можуть безпосередньо перевірити роль надмірного накопичення жирової тканини в розвитку метаболічних порушень і проаналізувати серію ланцюгових реакцій у системному фізіологічному метаболізмі після видалення жиру.
Будучи основною провідною сполукою для судинних пептидних препаратів,-націлених на жирову тканину, Adipotide Peptide започаткував новий підхід до розробки ліків-для зменшення жиру. Хоча ранні клінічні випробування були припинені через значну нефротоксичність, механізм його дії-індукує апоптоз шляхом припинення кровопостачання-порушує обмеження традиційного виробництва-субстанцій для зменшення жиру. Численні дослідницькі групи використовували подвійну -доменну структуру пептиду як схему для модифікації, оптимізуючи цільову область, послідовність апоптозу та фрагменти лінкера. Це покращує точність націлювання на тканини, одночасно зменшуючи токсичні побічні ефекти на нормальні органи, безперервно розробляючи нове покоління безпечних і ефективних похідних і вдосконалюючи цільову терапію-зменшення жиру.
Цей пептид також відіграє важливу роль у дослідженнях на стику ожиріння та онкології. Сучасні дослідження підтвердили, що надмірно накопичена біла жирова тканина постійно виділяє фактори запалення та фактори росту, побічно сприяючи виникненню та прогресуванню таких пухлин, як рак простати та рак грудей. Використовуючи адипотидні пептиди для зменшення загального жиру в організмі та зниження рівня вивільнення біологічно активних речовин, отриманих із жирової-жирової тканини, можна ефективно спостерігати за впливом жирової тканини на ріст пухлини, досліджувати патогенез і можливі методи втручання в пухлини,-пов’язані з ожирінням, і розширювати межі застосування пептидної сировини.
🎯Цільове зв’язування → Інтерналізація → Пошкодження мітохондрій → Ангіогенез → Некроз жиру
Адипотидний пептиднадає свою ефективність через повний ієрархічний механізм, від цілеспрямованого розпізнавання в крові до внутрішньоклітинних біохімічних реакцій і, нарешті, до змін на тканинному та системному рівнях. Він точно націлюється на жирову-судинну систему протягом усього процесу, не втручаючись у роботу центральної нервової системи та не впливаючи на нормальну функцію тканин, демонструючи дуже специфічну логіку дії.
Коли пептид потрапляє в кровотік, його N-кінцева циклічна націлююча структура, спираючись на поверхневий заряд і гідрофобні взаємодії, спеціально розпізнає та зв’язується з рецепторними комплексами на поверхні ендотеліальних клітин білих жирових судин. Ці специфічні рецептори зосереджені на внутрішніх стінках жирових мікросудин; подібні мішені рідко зустрічаються в ендотелії кровоносних судин інших органів. Ця характеристика дозволяє молекулі пептиду накопичуватися у великих кількостях навколо жирової тканини, уникаючи несприятливих наслідків поширених -цільових ефектів від джерела.
Після зв’язування рецепторний-пептидний комплекс потрапляє в цитоплазму ендотеліальних клітин через клатрин-опосередкований ендоцитоз, вивільняючи повний пептидний ланцюг у внутрішній простір клітини. У цей момент починає функціонувати сегмент апоптотичного пептиду на C-кінці, що складається з D-амінокислот. Покладаючись на свій позитивний заряд, він проникає в структуру мітохондріальної мембрани та вставляється у фосфоліпідний подвійний шар внутрішньої мітохондріальної мембрани, безпосередньо порушуючи цілісність мембрани та нормальний потенціал мембрани, викликаючи набряк мітохондрій і структурний розрив.
Після пошкодження та розриву мітохондрій різні про{0}}апоптотичні речовини, такі як цитохром С і фактори,-що індукують апоптоз, вивільняються в цитоплазму, активуючи каскад білків сімейства каспаз і формально ініціюючи запрограмований процес клітинної смерті в ендотеліальних клітинах судин. Після послідовного апоптозу численних жирових мікросудинних ендотеліальних клітин вся мікросудинна мережа поступово руйнується, повністю розриваючи канали кровопостачання жирової тканини, що призводить до стійкого ішемічного та гіпоксичного середовища.
Позбавлені постачання киснем і поживними речовинами, адипоцити не можуть підтримувати нормальну фізіологічну діяльність, згодом зазнаючи вторинного апоптозу та некрозу тканин. Загальний об'єм і вага жирової тканини швидко зменшуються, причому особливо виражено зменшення вісцерального жиру. Некротизована жирова тканина поступово фагоцитується, розкладається і очищається макрофагами. Короткочасна-запальна реакція, яка виникає під час цього процесу, поступово слабшає в міру завершення очищення тканин і покращення хронічного запального стану жирової тканини.
Після зменшення загального жиру в організмі секреція факторів запалення і вільних жирних кислот жировою тканиною значно знижується. Поступово відновлюється системна чутливість до інсуліну, приходить в норму рівень цукру і ліпідів крові, купірується стеатоз печінки, систематично коригуються різні метаболічні порушення. Цей механізм дії просто зменшує фактичну кількість жирових клітин, а не тимчасово зменшує їх об’єм. Таким чином, ефект-зменшення жиру є тривалим-і менш схильним до відновлення. Крім того, він не заважає центру контролю апетиту, що дозволяє уникнути поширених побічних ефектів, таких як анорексія та серцебиття.
🔭 Проблема нефротоксичності та трансляційні перспективи комбінованої терапії
Незважаючи на багатообіцяючий потенціалАдипотидний пептиду втраті ваги та покращенні метаболізму, його клінічна трансляція була ускладнена нефротоксичністю. Між 2011 і 2015 роками адипотидний пептид пройшов серію першої фази клінічних випробувань. Ці дослідження мали на меті оцінити його безпеку та переносимість у пацієнтів із ожирінням або надлишковою вагою та діабетом 2 типу, а також дослідити початковий ефект втрати ваги. Результати підтвердили, що адипотид справді призводив до певної втрати ваги та покращував резистентність до інсуліну. Однак дані з безпеки показали, що деякі суб’єкти відчували дозо{7}}нефротоксичність, яка в основному проявлялася у вигляді підвищення креатиніну в сироватці крові, протеїнурії та підвищення біомаркерів пошкодження ниркових канальців. Біопсія нирок виявила посилення апоптозу епітеліальних клітин ниркових канальців, що було пов’язано з профілем експресії прогібітину в ниркових судинах. Таким чином, клінічна розробка адипотидного пептиду була призупинена або припинена після фази I випробувань.
Патентне портфоліо та стратегії модифікації адипотидного пептиду в основному зосереджені на зниженні нефротоксичності. Подальший розвиток молекул другого-покоління в першу чергу включає вкорочення періоду напів-розпаду, зміну лінкерів для зміни метаболічних шляхів або введення додаткових «захисних груп» у хомінг-пептид. Інша стратегія полягає в розробці форм «проліків», які специфічно активуються лише в мікрооточенні жирової тканини та залишаються інертними в нирках. Злиття адипотидного пептиду з анти-прогібітиновими антитілами за допомогою технології кон’югату антитіл-препаратів може ще більше покращити націлювання, але цей напрямок ще знаходиться на ранніх стадіях дослідження.
Комбіноване застосування адипотидного пептиду з агоністами рецептора GLP-1 є дуже перспективним напрямком трансляції. Препарати GLP-1, такі як семаглутид, досягають втрати ваги шляхом централізованого пригнічення апетиту, але відновлення ваги є звичайним після припинення.Адипотидний пептид, з іншого боку, діє шляхом фізичного руйнування жирової тканини; поєднання цих двох може спричинити синергетичний ефект щодо втрати та підтримки ваги. Нефротоксичність та імуногенність є основними проблемами, що стоять перед розробкою адипотидного пептиду. Оскільки адипотид є повністю синтетичним пептидом, він теоретично не повинен індукувати сильні анти-антитіла до ліків, як білкові препарати. Однак низькі титри анти-адипотидних антитіл все ще були виявлені в доклінічних дослідженнях, і їхнє клінічне значення залишається неясним.
З точки зору активних фармацевтичних інгредієнтів (API), адипотидний пептид є високо-чистою та високо-складною пептидною сировиною. Ефективність його етапу циклізації та стабільність лінкера є основними технологічними бар'єрами в розвитку процесу. Клінічна цінність Adipotide при ожирінні та цукровому діабеті 2 типу наразі все ще знаходиться на стадії «перевірена ефективність, ризики залишаються». Для сучасних фармацевтичних досліджень і розробок стратегія «судинної абляції», яку вона представляє, становить цікаву, хоча й неправильну, конкуренцію з швидко зростаючим класом ліків GLP-1.
Висновок
Адипотидний пептид є химерним пептидом, який бореться з ожирінням та резистентністю до інсуліну шляхом індукування апоптозу в судинних ендотеліальних клітинах білої жирової тканини. Його N-кінцевий циклічний пептид надає йому здатність націлюватися на прогібітин, тоді як його C-кінцевий катіонний пептид (KLAKLAK)₂ діє як зброя для здійснення апоптозу. Незважаючи на те, що його клінічне випробування фази I було тимчасово призупинено через оборотну нефротоксичність, значне зниження ваги на 10%-15% і значне покращення метаболізму на моделях мавп-резус вказують на те, що його стратегія націлювання на судини-все ще має величезний трансляційний потенціал. Оптимізація дозування, модифікація його структури або використання комбінованої терапії для пом’якшення його нефротоксичності буде ключем до того, чи зможе цей «жирово-судинний привид» повернутися на передній план клінічної роботи.
Xi'an Faithful BioTech Co., Ltd. щиро запрошує європейські фармацевтичні компанії до співпраці з нами для забезпечення високої-якості та конкурентоспроможних цінАдипотидний пептид. Ми пропонуємо комплексне обслуговування клієнтів, включаючи детальні пропозиції, специфікації продукту та тестування зразків, гарантуючи вашу впевненість у якості та автентичності нашої продукції. Ми також надаємо повну документацію щодо відповідності та нормативну підтримку, спрощуючи ваш процес закупівель і забезпечуючи безперебійне митне очищення в Європі.
Зв’яжіться з нашою досвідченою командою сьогодні за адресоюallen@faithfulbio.comщоб обговорити ваші конкретні потреби та дізнатися, чому провідні європейські компанії обирають Faithful своїм надійним постачальником пептиду Adipotide.
Список літератури
- Барнхарт К. Ф. та ін. (2011). Пептидоміметик, націлений на білий жир, спричиняє втрату ваги та покращує резистентність до інсуліну у мавп із ожирінням. Science Translational Medicine, 3(108), 108ra112.
- Адипотид (PTD-DBM). (nd). AbMole BioScience (M54537).
- Прохібітин-цільовий пептид (адипотид). (nd). Abcam (ab284383).
- Адипотид (CKGGRAKDC-GG-(KLAKLAK)2). (nd). CPC Scientific (PEP-1335).
- Адипотид (PTD-DBM). (nd). MedChemExpress (HY-P1198).
- Колонін М. Г. та ін. (2004). Скасування ожиріння шляхом цілеспрямованої абляції жирової тканини. Природна медицина, 10 (6), 625-632.
- Адипотид (PTD-DBM). (nd). TargetMol (T22106).
